About 肝斑(melasma)

對民眾, 最重要的一點個觀念應該是:  肝斑 和 肝臟, 一點關係都沒有, 肝斑無法根治, 但是好好配合治療, 可以有效控制

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肝斑的生理病理

日曬

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目前的研究顯示, 無論是UVA(320-400 nm), UVB (290-320 nm) 或是可見光, 都有可能對肝斑造成影響。(可見光的影響可能只發生在Fitzpatrick skin types IV 或更黑的膚色)

日曬應該是最重要的一環, 它對肝斑的影響包括:

  • 增加黑色素細胞的增生和增加黑色素細胞的活性
  • 促進黑色素移動到角質細胞(keratinocytes)
  • 促進發炎相關的反應
  • 紫外線會造成細胞膜上的脂質的過氧化(lipid peroxidation), 產生自由基, 進而促使黑色素細胞分泌更多黑色素出來。
  • 增加角質到真皮黑色素相關幹細胞的表現
  • 紫外線導致增加production of alpha-melanocyte stimulating hormone (α-MSH)
  • 蛋白酶活化受體 (protease-activated-receptors, PARs) 表現量增加
  • 造成血管新生(angiogenesis)

荷爾蒙(Hormone)

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  • 雌激素是最重要的一項, 很多人會發現懷孕, 停經, 吃避孕藥, 排卵藥…等, 就引起肝斑的加重。
  • 研究發現雌激素通過合成黑色素酶如酪氨酸酶,TRP-1,TRP-2和MITF來刺激黑素細胞中的黑色素的生成,  雌激素受體(Estrogen receptor, ER)和黑色素生成有關, 抑制雌激素受體也能夠減少黑色素的生成。
  • 已發現PDZK1蛋白在黃褐斑患者色素沉著過度的皮膚中的表現有上調的現象。而雌激素也會造成這個現象(在體外培養的研究發現)。

 

基因

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  • 和脂肪代謝相關的生理訊號: PPARα, ALOX15B, DGAT2L3 和 PPARGC1A 在肝斑患者發現有較低的表現,
  • mRNA和黑色素相關的, 例如: TYR, MITF, SILV, TYRP1, 則是有增加的現象。
  • 小分子核糖核酸(microRNA,縮寫為miRNA, 微核糖核酸) 的角色也有在某些研究中發現。例如肝斑的患者會發現其 H19 noncoding RNA 下修(其一系列機制和miR-675相關, 不贅述)

 

其它任何會增加 tyrosinase(酪氨酸酶)活性的原因

 

組織病理學的發現

除了表皮嵴 (rete ridge)變得較為平坦, 表皮層厚度變得較薄, 黑色素細胞較為活躍, 表皮層黑色素增加以外, 目前發現還有以下四個部份:

  1. 真皮層的細胞外基質異常: 日光性彈性纖維變性 (Solar Elastosis), 日曬性皮膚老化 (photoaging)
  2. 基底膜破損 Basement Membrane Disruption
  3. 血管增生 Increased Vascularization
  4. 肥胖細胞(Mast Cell)的數量增加

日光性彈性纖維變性 (Solar Elastosis)

目前發現肝斑患者93%有真皮層日光性彈性纖維變性的現象, 就是一般認知的皮膚日曬性皮膚老化。由於病理學的發現, 一般認為真皮層日光性彈性纖維變性在肝斑的問題上占有重要的角色。在同一位患者臉上, 有肝斑的區域其日光性彈性纖維變性會較無肝斑位置來得更嚴重。在組織學上會看到彈性纖維變得不規則及不正常的形狀。

紫外光中的UVB(波長290-320 nm)會促使角質細胞分泌SCF(stem cell factor), bFGF(basic fibroblast growth factor), interleukin-1, endothelin-1, 一氧化氮, α-MSH(ALPHA -melanocyte-stimulating hormone), 前列腺素E2..等去誘導黑色素細胞增生以及分泌黑色素。

研究發現Wnt信號通路(Wnt signaling modulators)也占有很重要的角色, 包括Wnt inhibitory factor-1 (WIF-1), secreted frizzled-related protein 2 (sFRP2), 和 Wnt5a。

Wnt inhibitory factor-1 (WIF-1), Secreted frizzled-related protein 2 (sFRP2): 在肝斑的皮膚則是發現有增加, 經由增加MITF( Melanocyte Inducing Transcription Factor) )和 tyrosinase.來增加黑色素的生成。

多效蛋白(pleiotrophin): 可能和黑色素的合成也有關。

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(From: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1027811714000548)

基底膜破損 Basement Membrane Disruption

已有許多研究發現肝斑的皮膚, 其基底膜是有異常的。病理學切片會看到黑色素細胞墜落入真皮層。因此, 基底膜破損目前也被認為是肝斑的關鍵因素之一。亞洲膚色基底膜破損發生率特別高, Fitzpatrick skin types IV:95%, type V: 83%. (研究使用periodic acid-Schiff-diastase (D-PAS) 染色法), 以及第四型膠原蛋白的分析(註: 基底膜最主要由第四型膠原蛋白組成)。雖然這個理論目前還未完全被證實, 但仍然是一個重要的發現。造成基底膜的破損, 也有可能是來自於長期慢性的紫外線的照射後, matrix metalloproteinase(MMP)-2 與 MMP-9會升高, 而造成第四型膠原蛋白的退化, 進而造成基底膜破損。

基底膜破損會造成原本應該在基底膜上的黑色素細胞掉入真皮層內, 所以在肝斑的皮膚切片裡會看到落單的黑色素細胞在真皮層內, 而這也有可能是肝斑難以治療的原因之一, 只要基底膜的破損問題不解決, 肝斑就無法被根本的治療好。所以有些理論上有助於基底膜修復的治療方式, 也被嘗試應用於肝斑的治療上。成果則有待未來的證實。

此外, 高能量而高破壞的雷射治療後, 由於可能造成基底膜破損的惡化, 因此反而會惡化肝斑的現象。

血管增生 Increased Vascularization

微血管無論是在數量, 大小, 密度上, 在肝斑的皮膚都較正常皮膚來得多。統計上被微血管覆蓋面基在肝斑的皮膚比正常皮膚多了68.75%, 而升高的vascular endothelial growth factor (VEGF)也被認為是造成血管增生的重要角色。但是到目前為止, VEGF本身並不認為和黑色素的分泌直接相關。所以也有人認為這些血管增生只是因為皮膚受到紫外線傷害後的皮膚反應而已(來自於c-kit升高後的一系列反應)。又, 血管增生也被認為是皮膚老化的一個特徵, 而也因此有些學者認為肝斑並不屬於皮膚的色素性病變, 而應該歸類於皮膚老化的現象, 在治療上應注重對抗皮膚老化的問題, 而不是色素問題。

微血管增生在肝斑是因還是果, 目前還有很大的爭議。但有研究顯示肝斑合併血管治療, 可以讓肝斑治療後復發的時間延長。

不過在臨床治療及研究上, 將肝斑區分為血管型肝斑和非血管型肝斑也是一種常見的分類方式, 其治療方式也會略有不同。

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肥胖細胞(Mast Cell)的數量增加

肥胖細胞(Mast cell), 常被發現出現在肝斑的皮膚, 特別是在真皮層的地方, 在病灶區的坡膚的數量明顯比臨近的非病灶區的還多(58 cells/mm2 vs. 37 cells/mm2), 不過這在不同的人身上有很大的變異存在。肥胖細肥和肝斑之間的關係目前尚未確立, 但是有些研究顯示可能和組織胺有關。肥胖細胞被紫外線造射後會促進組織胺的分泌, 而組織胺則會刺激黑色素細胞的增生和移動。(藉由活化protein kinase A)。研究也發現transforming growth factor- (TGF- β )家族中的growth-differentiation factor-15在組織胺引起的黑色素細胞增生的機制中扮演重要角色。

此外, 肥胖細胞和日曬性皮膚老化之間的關係也有許多研究, 顯示肥胖細胞的數量明顯增加。反覆的紫外線照射會造成細胞外基質的退化(紫外線的直接傷害, 及透過MMP系統), 肥胖細胞分泌的類胰蛋白酶(Mast cell tryptase)會活化 pro-MMP及造成第四型膠原蛋白的退化。因此可以推測升高的的肥胖細胞數量和類胰蛋白酶會造成肝斑皮膚的基底膜弱化。肥胖細胞分泌的類胰蛋白酶也會促進真皮層日光性彈性纖維變性。肥胖細胞也會造成肝斑皮膚的血管增生(藉由分泌VEGF, fibroblast growth factor-2 (FGF-2), and TGF-β )。因此, 肥胖細胞在肝斑被認為占有至關重要的地位。

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圖片來源: Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 824

 

肝斑的治療

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(以上為6次治療成果)

最重要的就是”防曬”

防曬是一個說得容易, 卻不容易做到的事情。最好的方式就是”不要曬”, 對於陽光能閃則閃, 能躲則躲。

再者就是要”遮蔽”, 以口罩遮蔽的效果會大過於局部塗抹防曬乳。

塗抹防曬乳則是最後一道防線, 一般建議每2小時需要補充一次。防曬乳的選擇也是建議以”物理性防曬乳(二氧化鈦, 氧化鋅)”為優先。尤其是亞洲人, 肝斑會因可見光而加重, 但是化學性防曬對可見光是無效果的。

醫療方面的治療, 大致可分為以下四大類:

  1. 局部藥物治療(Topical Treatments)
  2. 全身藥物治療(Systemic treatments)
  3. 化學換膚(Chemical peels)
  4. 雷射光電治療(Laser and light Therapies)

局部藥物治療(Topical Treatments)

對苯二酚 (Hydroquinone, HQ)是教科書裡最常被提到的治療方式, 單純的對苯二酚長期使用並不建議, 在初期治療肝斑的有效率大約38%, 但長期使用會有外因性赭色症(exogenous ochronosis)及白斑的風險。所以在很多國家是被禁止添加在保養品當中的。而且其是否有致癌性也是需要進一步追蹤研究。

TCC三合一藥膏(內容包含 4% 對苯二酚, 0.05% A酸, and 0.01% 類固醇)現在比單純對苯二酚更常被應用在肝斑的治療。尤其在亞洲人, 使用三合一藥膏的效果似乎優於對笨二酚(有效率64.2% 比 39.4%)。但是長期使用仍然不建議, 因為除了對苯二酚的副作用以外, 又多了類固醇的副作用。

其它比較常用且有實證有效的包括: 熊果素 (Arbutin), 麴酸(kojic acid), 杜鵑花酸(Azelaic acid, 壬二酸), 4-n-butylresorcinol( 4-n-丁基間苯二酚, 目前無簡稱)

全身藥物治療(Systemic treatments)

Ascorbic acid, 也就是維它命C, 藉由敖合酪胺酸酶的銅, 去抑制酪胺酸酶的活性而減少黑色素的生成。由於維它命C的抗氧化特性, 亦有助於減少黑色素生成。

Tranexamic acid (TXA)傳明酸, 抑制血纖維蛋白溶解酶(Plasmin), 進而抑制VEFG(如前所述), 抑制血管新生。已有許多研究證明, 傳明酸治療肝斑是有效的, 但真正的機制目前其實尚不清楚。組織病理發現, 使用傳明酸治療不但可以減少黑色素, 還可以減少血管增生及肥胖細胞, 針對肝斑的不同機制都有作用。唯目前它仍屬非適應症使用。

化學換膚(Chemical peels)

化學換膚, 包括使用A酸, 杏仁酸, 甘醇酸…等, 如果合併良好的防曬, 也有治療肝斑的效果。但是大多數是在白種人比較適合, 亞洲人種膚色Fitzpatrick skin types III – IV, 採用化學換膚來治療肝斑, 在研究上發現成果並不好。

雷射光電治療(Laser and light Therapies)

雷射光電治療肝斑有許多研究, 其結果也不斷的在更新, 有些一開始以為有效的雷射, 卻禁不起時間的驗證, 大部份的結果都是令人沮喪的, 將一些常用的治療方式整理如下:

IPL(脈衝光): 和對苯二酚一樣, 在教科書上治療肝斑是很常被提及的一種方式。合併三合一藥膏也有優異的成果(大約50%的有效率), 停止治療後, 一年追蹤的復發率也只有50%左右。但是, 這個方式也是只適用於Fitzpatrick skin types 1~3的白種人, 亞洲人使用脈衝光治療的失敗率極高, 經驗上在第一次或第二次治療有效, 但是持續以脈衝光治療肝斑往往造成更嚴重的色素沈澱。大部份對脈衝光有效的肝斑也僅止於表皮層肝斑, 真皮層及混合型肝斑對脈衝光則不適合使用。

Q開關雷射(Q-switched lasers(奈秒級雷射)): 大部份的情況都是失敗的。

紅寶石雷射 ruby (694 nm): 有學者嘗試用Q開關紅寶石雷射治療難治型肝斑, 但無論什麼能量都是失敗的, 暫時改善者會在幾個月後就回到原點, 有些甚至打完更黑。

亞歷山大, 紫翠玉雷射 alexandrite (755 nm): 治療後不旦沒改善還更黑

neodymium-doped yttrium aluminum garnet (Nd:YAG; 1064nm KTP 532 nm).(在台灣習慣以淨膚雷射稱呼): 以一般治療能量是失敗的。較新式的治療方式是, 是以低能量, 頻繁的施打(1-2週一次)的治療, 合併對苯二酚, 可以暫時得到還不錯的清除率…但是6成左右的患者在3個月後會復發。

非汽化式飛梭雷射(凝結式飛梭雷射) (Nonablative fractionated resurfacing lasers): 雖然治療效果慢, 但可能是目前治療後, 能夠有較佳維持度的治療方式。

汽化式飛梭雷射(Ablative fractionated resurfacing lasers): 無論亞洲人白種人, 無論二氧化碳或鉺雅各, 全部都失敗。

皮秒雷射(Picosecond lasers): 目前有兩種主流波長(755nm, 1064nm)尚未有長期的追蹤結果, 但是低能量, 高治療療次數的方式仍是亞洲人常用的治療方式, 經驗上其淡化速度較非汽化式飛梭雷射來得快。如果使用高能量治, 某些研究有成功的例子, 但也需要更多的研究支持, 但是高能量會有高度變更黑的風險。使用聚焦陣列方式治療肝斑是近期新興的一種治療方式, 但效果亦有待時間的驗證。

染料雷射(pulsed dye lasers): 其原理為治療肝斑合併的血管增生問題, 但是目前研究發現也只有白種人Fitzpatrick skin types 2-3是成功的, 更深的膚色採用這種治療方式會有變黑的問題。

雷射輔助的局部藥物治療 laser-assisted drug delivery (LADD): 利用汽化式飛梭雷射對皮膚穿孔後, 再讓治療肝斑的藥物更能夠滲入皮膚內,  但結果仍有待更多的研究去證實。

 

**以本人目前臨床經驗顯示, 凝結式飛梭雷射確實在肝斑治療有其安全而保守的成效, 唯缺點就是治療次數較多且療程漫長。

在多種組合嘗試下, 以低能量的755nm波長皮秒雷射(PicoSure皮秒雷射), 反而在治療速度和成果上, 可以達到優異的效果

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(以上為三次治療成果)

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本文作者為: 張健淵醫師, 轉載請註明出處, 內容為目前大多數論文或教科書的心得結果, 若有疑慮可私訊討論, 謝謝!

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